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肝斑の原因

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肝斑の原因について

肝斑の原因

肝斑は、後天性色素沈着の一種であり、通常、顔に褐色から灰褐色の斑を引き起こす最も一般的な色素沈着障害の一つです。

症状は男性よりもはるかに女性に起こりやすく、肝斑には3種類が存在し、色素斑の分布に応じて頬骨型、頬外側型、口周囲型に分類されます。

顔に発症すること、治療が困難であることにより肝斑は患者様の生活の質にかなりの影響を与えることがあります。

したがって、肝斑の病因と原因を完全に理解することは肝斑の適切な管理に重要です。遺伝的背景、紫外線(UV)への慢性的な暴露と女性ホルモンは、肝斑の主原因と考えられています。

また、最近、肝斑の原因に関して皮膚の炎症や真皮の関与も検討されており、これらのそれぞれの要因は同時に別の色素沈着も誘発する可能性があります。

・ 慢性紫外線照射による色素沈着 (光による老化)
・ 薬剤(経口避妊薬) 誘発色素沈着
・ 炎症後色素沈着 (PIH)

これらの症状は厳密には肝斑と区別されるべきです。

それらの臨床的特性とは、(頻繁に肝斑型の皮膚の色素沈着を誘発する経口避妊薬による色素沈着を除いて)肝斑と異なります。

慢性紫外線暴露によって誘発される色素沈着は、しわ、皮膚のゴワゴワ、および肌のトーンの低下、弾力性の喪失などの老化の特徴的な所見を伴います。

炎症後色素沈着は、何歳でも、全身どこにでも発症し得ます。

物理的または化学的損傷、皮膚刺激、接触皮膚炎によって引き起こされる炎症部位に発症します。

重要な違いは、これらの疾患の色素変化は適切にケアすれば回復傾向があるが、肝斑は自然に薄くなることは少ない、ということです。

肝斑の病理学的特徴

顕微鏡で見ると、表皮のケラチノサイト、真皮マクロファージ、またはその両方のメラニンの増加がみられるが、これは肝斑を含む色素沈着疾患で共通の所見です。一方、繰り返す紫外線放射からの色素沈着は、通常、大規模な弾性線維変性(ソーラーエラストーシス)、コラーゲン変性、およびねじれた拡張皮膚血管などの慢性太陽の暴露からの変化で伴っています。

ただし、これらの変化は、繰り返す紫外線放射のによる光老化に特異的な所見ではなく、実際の肝斑の患者様では光老化のはっきりしない症例でも、弾性線維変性、真皮の血管拡張、真皮へのメラノサイトの突出と基底膜の破壊が見られます。

慢性紫外線暴露と肝斑の皮膚との間の組織学的所見の類似性は、肝斑の原因として太陽暴露による皮膚老化の潜在的な役割を強調します。

肝斑発症における遺伝的要因

紫外線や女性ホルモンとは異なり、遺伝的素因は肝斑の発症の原因であるというはっきりした報告はないのだが、(他の疾患と同様に)肝斑の主な原因の一つと考えられています。

疫学研究データからは、発生の人種差と家族内発症の傾向が示されており、ラテンアメリカ人とヒスパニック系とアジア人の皮膚のタイプ III – Vの方が肝斑になりやすいです。また、シンガポールとブラジルの皮膚のタイプ III または IV のような方、ならびにインドの皮膚のタイプ IV-VIといった肌の色の濃い方にも発症しやすいです。肝斑の家族性発症率は、シンガポールで最も低く (10.2%) 〜ブラジルで最も高い (61%)という数字も出ております。

紫外線暴露が皮膚の色素沈着と肝斑に及ぼす影響

紫外線照射は、肝斑の発症に大きな役割を果たすと考えられています。疫学研究における参加者の4分の1以上が太陽暴露との関連を示していて、慢性紫外線照射によって誘発される皮膚変化と肝斑と皮膚変化の病理所見の類似性は、肝斑の発症に慢性的な紫外線放射が関わっていることが示唆されています。

そこで、紫外線を浴びるとどのようなメカニズムで色素沈着が起こるのかという疑問に対する研究が行われました。結果、紫外線照射は、メラノサイトに直接作用しメラニンの放出を促すこと、および、メラニン形成を促す因子を放出するケラチノサイトによる間接的効果によってメラニン生成を刺激することが分かりました。

紫外線の直接的な効果

紫外線が直接メラニンを刺激しプロテインキナーゼ C -β活性化による内因性1, 2‐ジアシルグリセロール(DAG) 形成と一酸化窒素(NO)の生産を伴う環状グアニルりん酸合成は紫外線照射によるメラニン合成の直接的な効果として提示されています。

紫外線の間接的な効果

紫外線照射によりケラチノサイトが産生するメラニン形成を促す因子とは:

・ 線維芽細胞成長因子 (塩基性)

・ 神経成長因子 (NGF)

・ エンドセリン-1 (ET-1)

・ プロオピオメラノコルチン (POMC)-メラノサイト刺激ホルモン (MSH) や副腎皮質刺激ホルモン (ACTH) などの派生ペプチド
これらの因子がメラノサイトを刺激し、メラニンの形成を促しています。
肝斑の患者では、病変部はそうでない部位と比べてある種のパラクリン因子(特定の細胞から分泌される物質が、血液中を通らず組織液などを介してその細胞の周辺で局所的な作用を発揮する因子)が上昇しています。

・ ケラチノサイトから産生される紫外線誘発パラクリンメラニン形成因子の一つは 一酸化窒素(NO)です。9名の肝斑患者の病変部の基底層のケラチノサイトにおいて、紫外線照射時にNO合成酵素の発現の増加が観察され、肝斑発症にNOが何らかの役割を果たしているのではないかと考えられています。

肝斑の発症における女性ホルモンの役割

肝斑は、妊娠中の一般的な生理的皮膚の変化、および経口避妊薬の望ましくない副作用として考えられています。疫学データでは、シンガポール、チュニジア、インド、イラン、ブラジルを含むさまざまな国で14.5〜56%の妊娠中の女性と、11.3〜46%の経口避妊薬を使用する女性で、肝斑の発生が確認されています。異なる民族群と異なる皮膚のフォトタイプで、女性が生殖可能な年齢の間に肝斑が見られることと、経口避妊薬により肝斑を発症、悪化しうることは共通しています。これらの事実は、肝斑の発症と悪化において女性の性ホルモンは重要な原因の一つであることを示唆しています。

女性の性ホルモンに関して、エストロゲンとプロゲステロンはいずれも、肝斑の発症に関与しています。エストロゲンとプロゲステロンの活動は、エストロゲン受容体 (ERs) er-α/er-βとプロゲステロン受容体 (PRs) など皮膚にある特定の受容体によって媒介されます。

肝斑の病態における新たに発見された因子

肝斑に関与する真皮因子

肝斑は一般的にはメラノサイト、ケラチノサイトなど表皮に関係している疾患と考えられてきました。しかし、近年では、肝斑発症には、表皮の下にある真皮にも原因があることが示唆されています。真皮の主要な成分であるコラーゲンを産生する線維芽細胞に由来するパラクリン因子も肝斑の発症に関与している説もあります。例えば、紫外線に曝された線維芽細胞から分泌された増加幹細胞因子(SCF)は、慢性日光暴露によって引き起こされる皮膚色素沈着に関与している他、紫外線照射に関係なく、肝斑患者の色素沈着部位ではWIF-1遺伝子が減少しており、その結果メラニン形成とメラノソームの転写を増加させることを示しました。

それに加えて、真皮血管の変形が肝斑発症の潜在的役割を果たしていると考えられています。免疫組織学的データは、肝斑の色素性病変における真皮血管数と血管内皮細胞増殖因子(VEGF)発現の増加を明らかにしました。VEGFは末梢血管の数や直径を増加させることができるが、皮膚色素沈着におけるVEGFの役割は解明されていません。

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